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Revista Brasileira de Psicoteratia

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Rev. bras. psicoter. 2023; 25(2):85-101

Artigo Original

Estágio profissional no contexto do enlutamento no serviço-escola de uma universidade pública

Professional internship in the context of bereavement in a psychological training-clinic of a public university

Prácticas profesionales en el contexto del duelo en la escuela-servicio de una universidad pública

Gabriela Possebon^a; Juliana Nichterwitz Scherer^b; Marco Antonio Caldieraro^c,d; Giovana Bristot^d; Marcelo Pio de Almeida Fleck^c,d

Resumo

Abstract

Resumen

 

 

Introdução

O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) caracteriza os transtornos depressivos pelo aparecimento de humor triste ou irritável, somados a alterações somáticas e cognitivas que impactam no desempenho funcional do indivíduo. Segundo o DSM-5, o transtorno Depressivo Maior (TDM) destacase como a condição clássica desse grupo¹, com prevalência de 3,30% no Brasil, ocupando o 4º lugar como principal causa de anos vividos com incapacidade no país², e estando entre os principais problemas de saúde pública do mundo.

A ideação suicida (IS) está entre os sintomas mais prevalentes da Depressão Maior (DM)¹. Esta ideação varia em intensidade de pensamentos fugazes de que não vale a pena viver até uma intensa preocupação com atos autodestrutivos³. A prevalência de IS ao longo da vida em adultos de 17 países ao redor do mundo é de 3,1%⁴. Estima-se um risco aumentado em mais de 20 vezes e pelo menos metade de todos os suicídios consumados relacionados com transtornos depressivos⁵.

Nas últimas décadas, foi visto que a inflamação pode ser uma das vias em comum para o desenvolvimento de transtornos mentais relacionados ao estresse⁶. A desregulação imunológica central e periférica foram propostas como importantes fatores envolvidos na fisiopatologia da DM e do comportamento suicida, identificando mediadores inflamatórios como candidatos a biomarcadores promissores⁷. Esses mediadores, as citocinas, possuem impacto no desenvolvimento e no funcionamento saudável do cérebro, agindo sobre a integridade neuronal, neurogênese, remodelação sináptica⁸ e alterações de neurotransmissores⁹; fatores estes que se mostram alterados no TDM e no comportamento suicida¹⁰. Neste sentido, a exposição crônica a citocinas inflamatórias, que pode ser ocasionada por estresse crônico ou por outros condicionantes, levam a alterações persistentes do sistema nervoso e podem contribuir para o desenvolvimento de depressão. Estes mecanismos ocorrem principalmente pela ativação de vias de sinalização inflamatórias no cérebro que resulta em alterações nos sistemas monoamina, glutamato e neuropeptídico, e diminuições nos fatores de crescimento, como por exemplo o fator neurotrófico derivado do cérebro^11-13. A desregulação de vias de sinalização causada pela inflamação pode levar a prejuízos em processos de memória de trabalho e de controle inibitório, o que estão associados a ideação e ao comportamento suicida. Assim, são diversos os estudos que apontam uma relação de marcadores inflamatórios e de citocinas em sujeitos depressivos com ideação suicida, porém a relação causal destes processos ainda não está completamente elucidada^14,15.

Evidências mostrando uma ligação entre inflamação, depressão grave e suicídio também foi demonstrado pelo fato de que o tratamento com interferon-alfa em pacientes com hepatite C aumenta os riscos de depressão e tentativas de suicídio^16,17. Neste contexto, alguns estudos evidenciam que pacientes deprimidos com comportamento suicida podem apresentar níveis mais elevados de inflamação em comparação aos pacientes deprimidos não suicidas¹⁸. Em contrapartida, a literatura apresenta alguns resultados contraditórios^19,20, somada a uma certa heterogeneidade, com elevação de diferentes citocinas entre os estudos²¹. Uma meta-análise demonstrou que, com exceção da análise de interleucina 2 e interleucina 4, as demais citocinas apresentam alta heterogeneidade em análises com sujeitos que cometeram suicídio²². Em outra revisão sistemática, a IL-6 foi a citocina mais avaliada entre os estudos, mas apenas 8 de 14 estudos evidenciaram valores aumentados desta citocina relacionados com suicídio²³. Nesta mesma linha, alguns estudos apontam que o TNF-alfa apresenta associado com ideação e comportamento suicida^24,25, enquanto outros não demonstram diferenças neste biomarcador entre pacientes deprimidos com e sem IS²⁶.

Deste modo, o perfil inflamatório e a especificidade das alterações inflamatórias para o perfil suicida de sujeitos com depressão ainda são desconhecidas ²⁷, sendo necessários mais estudos para esclarecimento dessa associação, e da utilidade clínica dos biomarcadores inflamatórios. A elucidação de uma associação de níveis aumentados de citocinas com a presença de IS em indivíduos deprimidos pode auxiliar no monitoramento e prevenção do ato suicida. Desta forma, o estudo tem como objetivo principal analisar os níveis séricos das citocinas pró-inflamatórias IL-6, IL-1β e TNF-α, e a citocina anti-inflamatória IL-10, como potenciais biomarcadores de IS em indivíduos deprimidos.


Método

Este estudo foi realizado a partir de um projeto guarda-chuva, intitulado "Caracterização de subgrupos de pacientes com depressão maior baseado no curso, sintomatologia, biomarcadores e resposta ao tratamento", desenvolvido pelo Programa de Transtornos de Humor (PROTHUM) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), em parceria com o Laboratório de Psiquiatria Molecular do HCPA.

Delineamento e amostragem

O estudo guarda-chuva trata-se de um estudo de coorte, de amostragem por conveniência coletada de forma consecutiva entre o período de 2013 até 2020. Para os resultados apresentados neste trabalho, foram utilizados os dados coletados apenas no momento da admissão dos sujeitos no estudo.

Procedimentos e coleta de dados

Pacientes com suspeita de diagnóstico de depressão foram recrutados para o PROTHUM do ambulatório de psiquiatria localizado no HCPA. Os pacientes que preencheram os critérios de inclusão foram abordados por bolsistas de iniciação científica e convidados a participar do estudo no início do seu tratamento. Foram critérios de inclusão pacientes com idade superior a 18 anos que confirmaram o diagnóstico de DM através da aplicação do Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) por psiquiatras do HCPA. Foram critérios de exclusão pacientes com episódio maníaco atual no momento do recrutamento e pacientes com dificuldades cognitivas para compreender e responder questionários autoaplicáveis, ambos critérios identificados na consulta psiquiátrica, além da exclusão de pacientes com doenças autoimunes, infecções crônicas ou doenças inflamatórias, bem como qualquer doença sistêmica grave ou em uso de terapia imunossupressora, identificadas através do prontuário do paciente.

Inicialmente foi apresentado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), com esclarecimento dos objetivos do estudo, procedimentos, e confidencialidade dos dados coletados. No aceite da participação do estudo, o Termo foi assinado em duas vias, sendo uma destinada ao participante e a outra para os pesquisadores. Em seguida, foi aplicado uma série de questionários, com destaque para o Inventário de Depressão de Beck (BDI), escala utilizada no presente projeto para identificação de IS, e foi realizada a coleta de amostras de sangue no Centro de Pesquisa Clínica (CPC) do HCPA. Ao finalizar os questionários da pesquisa e realizar a coleta de sangue, os pacientes foram encaminhados para consulta psiquiátrica, onde foi aplicado o MINI, para confirmação do diagnóstico de DM.

Diagnóstico de depressão: Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI)

O MINI refere-se a uma entrevista diagnóstica padronizada baseada nos critérios do DSM-5 e do CID-10, de aplicação rápida, que engloba os principais Transtornos Psiquiátricos do DSM-5²⁸. Essa entrevista corresponde ao meio utilizado para diagnóstico de DM no presente estudo.

Intensidade da depressão: Inventário de depressão de Beck (BDI)

O Inventário de Depressão de Beck (BDI), por sua vez, é um questionário com 21 itens que avalia a intensidade de sintomas depressivos²⁹. Suas respostas possuem quatro alternativas, e o indivíduo deve responder o que descreve melhor a maneira que tem se sentido na última semana.

Ideação suicida: Avaliação pelo item 9 do BDI

A presença de IS foi identificada através do item de suicídio (9) do BDI, onde a alternativa (0) "não tenho quaisquer ideias de me matar" corresponde a ausência de IS, e o restante das alternativas (a partir da alternativa (1)) consideradas indicativo de IS. O item (9) também foi utilizado para classificar a intensidade da IS, sendo a alternativa (1) "Tenho ideias de me matar, mas não as executaria" indicativo de ideação passiva; (2) "Gostaria de me matar" indicativo de ideação ativa; e (3) "Eu me mataria se tivesse oportunidade" indicativo de ideação ativa com intenção. Segundo a literatura, o item de suicídio do BDI é associado tanto ao risco de cometer suicídio quanto ao aumento de risco de óbito por suicídio³⁰. Neste sentido, outros estudos também já utilizaram este mesmo método para verificação de ideação suicida em populações diversas^31-34.

Coleta e processamento do sangue

Amostras de sangue de cada paciente foram coletadas por punção venosa, utilizando tubos de coleta a vácuo livres de anticoagulante, no momento da inclusão do paciente na pesquisa. Após a coleta, o sangue foi centrifugado imediatamente a 4000 rpm por 10 minutos e o soro foi aliquotado e armazenado a -80 ºC até a realização das dosagens.

Dosagem de citocinas

Os testes laboratoriais foram realizados no Laboratório de Psiquiatria Molecular do HCPA em junho de 2020. As alíquotas de soro armazenadas a -80 ºC foram utilizadas para a dosagem sérica das citocinas IL1β, IL-6, IL-10 e TNF-α, por meio de imunoensaio multiplex usando o kit comercial ProcartaPlex^TM Multiplex Immunoassay - Human Custom HS ProcartaPlex 4-plex (PPXS-04-MXEPTJ4 - Invitrogen, Austria).

Inicialmente, foi preparada uma curva padrão em duplicata, utilizando diluição em série a partir de uma preparação padrão dos analitos alvo; resumidamente, a técnica foi realizada da seguinte forma:

Primeiramente, foi realizada a captura dos analitos através da adição dos padrões e das amostras de soro (não diluídas) aos poços apropriados, nos quais já se encontravam microesferas magnéticas, e a placa foi incubada durante a noite a 4 ºC. Posteriormente, a placa foi lavada e foi realizada a detecção dos analitos capturados; para isso, foram adicionados anticorpos de detecção em cada poço e - após 30 minutos de incubação com agitação à temperatura ambiente - foi adicionada estreptavidina conjugada à ficoeritrina e a placa foi incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente.

Decorrido o tempo de incubação, foi feita a lavagem e adicionado o tampão de leitura em cada poço, selando e incubando a placa por 5 minutos em agitação. Assim, a placa estava pronta para quantificação e as esferas magnéticas (mínimo de 50 por citocina) foram analisadas no equipamento Luminex® 200TM, que monitorou as propriedades espectrais das esferas magnéticas enquanto media simultaneamente a quantidade de fluorescência associada à ficoeritrina. Os dados brutos (intensidade média fluorescente, IMF) foram analisados utilizando um método de 5 parâmetros logísticos para determinar as concentrações dos analitos (TNF-α, IL-6, IL-1β e IL-10) nas amostras (software Luminex Xponent 3.1).

A quantificação utilizando a metodologia de imunoensaio multiplex é baseada nos princípios da microscopia de fluorescência quantitativa ou citometria de fluxo de fluorescência. Através de dois fluoróforos vermelhos e infravermelhos, podem ser criados 100 conjuntos diferentes de microesferas, cada uma com uma assinatura baseada em um "código de cores" e que são identificadas pelo Instrumento Luminex. O primeiro feixe de laser classifica a microesfera (o código de cor), enquanto o segundo laser quantifica o sinal em cada microesfera.

Considerações éticas

A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCPA (CAAE nº 55164015.2.0000.5327), e todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito.

Análises estatísticas

A adesão das variáveis contínuas à distribuição normal foi verificada pelo teste Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas com distribuição normal estão descritas por média e desvio padrão, enquanto as variáveis com distribuição assimétrica estão descritas por mediana e intervalo interquartílico. As variáveis categóricas estão descritas por frequência absoluta e relativa. As comparações das concentrações das citocinas séricas entre os grupos de pacientes com e sem IS foram realizadas pelo teste de Mann Whitney, enquanto as associações entre as concentrações das citocinas e a intensidade de IS foram analisadas pelo teste de Kruskal-Wallis, devido a distribuição assimétrica dessas variáveis. Todas as análises foram realizadas no software SPPS, versão 20.0, e consideraram um α = 0,05.


Resultados

Um total de 252 sujeitos foram incluídos no presente estudo. Destes, 182 sujeitos apresentaram IS, correspondendo a 72,2% da amostra. Os dados das variáveis sociodemográficas estão apresentados na Tabela 1. Houve uma diferença significativa entre os grupos com e sem IS com relação à idade (p = 0,020), onde o grupo com IS mostrou-se significativamente mais jovem (49,4 ± 11,3 anos) em comparação ao grupo de sujeitos sem IS (54,3 ± 10,9 anos). Não houve diferença significativa entre os grupos com relação ao restante das variáveis sociodemográficas avaliadas (cor, sexo, estado conjugal, anos de estudo, tabagismo).

A Tabela 2 apresenta a comparação entre os níveis séricos das citocinas analisadas entre os grupos. Não foram encontradas diferenças significativas para nenhuma das quatro citocinas ao compararmos os grupos de sujeitos com e sem IS.





Ao compararmos as concentrações de citocinas entre os diferentes graus de intensidade de IS, também não foram encontradas diferenças significativas (Figuras 1, 2, 3 e 4).





Discussão

O presente estudo teve como objetivo avaliar se os níveis séricos de citocinas que estão relacionadas a processos inflamatórios estavam associados com a presença de IS em indivíduos deprimidos. Entre os resultados, observamos uma alta prevalência de IS (72,2%) entre os sujeitos incluídos no estudo, condizente com o fato de que os participantes do estudo apresentam um perfil depressivo crítico. A DM abrange sintomas psíquicos, fisiológicos e comportamentais, e a possibilidade de comportamento suicida existe permanentemente durante os episódios depressivos maiores¹. Neste contexto, o risco de comportamento suicida nos principais transtornos do humor é um fenômeno inerente e está fortemente relacionado à presença e gravidade do episódio depressivo^35,36.

É importante ressaltar que a alta prevalência de IS encontrada no nosso estudo pode estar relacionada com a maior predominância de mulheres na nossa amostra. Estudos epidemiológicos em diferentes países e comunidades mostram que a prevalência de depressão é duas a três vezes mais frequente em mulheres do que em homens⁵, e que os fatores de risco para a IS incluem ser do sexo feminino, geralmente apresentando taxas de tentativas de suicídio mais altas quando comparadas ao sexo masculino⁴. Na nossa amostra, mais da metade dos participantes apresentava companheiro, não havendo diferenças no estado civil entre os sujeitos com e sem IS. Sabe-se que o estado civil está altamente relacionado com a saúde mental das pessoas, com estudos apontando que pessoas casadas apresentam melhores desfechos de saúde mental do que as pessoas solteiras, separadas e viúvas^37-39. Neste sentido, a ausência de suporte social, como a presença de um companheiro, tende a apresentar associação a níveis mais elevados de depressão e ideação suicida^40,41.

Outro resultado relevante encontrado foi o fato de que nosso estudo reuniu sujeitos mais jovens no grupo com IS, condizente com estudos epidemiológicos mostrando que a idade está inversamente relacionada a IS, com o risco aumentando conforme a idade diminui⁴. Um padrão geral, detectado em países europeus de alta renda e na Coréia do Sul, mostra que muitos mais jovens do que idosos morrem por suicídio, mas os números relativos por faixa etária são até oito vezes maiores entre os idosos^5,42. Por outro lado, em países de baixa renda, a desigualdade, a baixa qualidade e acesso aos cuidados em saúde desempenham um papel importante, apresentando taxas excessivamente altas de suicídio em jovens adultos⁴³. Em outros países, as taxas mais altas de suicídio surgem nos grupos de meia-idade ou idosos^44,45.

O nosso estudo não encontrou associação entre a presença de IS e os níveis das citocinas pró-inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α e a citocina anti-inflamatória IL-10. Como a resposta ao estresse está fortemente ligada ao sistema imunológico, o envolvimento de respostas inflamatórias deve ser considerado na elucidação da fisiopatologia do comportamento suicida. Essa ligação coincide com alguns estudos mostrando associação entre eventos sociais negativos durante a vida com o aumento da atividade inflamatória⁴⁶. Neste contexto, as citocinas pró-inflamatórias podem, além de aumentar a resistência central aos glicocorticoides, ativar a microglia, provocar alterações em neurotransmissores como a serotonina, diminuindo sua neurotransmissão, além de provocar apoptose neuronal⁴⁷. Neste âmbito, apesar de haver uma vasta literatura mostrando uma associação entre marcadores inflamatórios e ideação suicida, a heterogeneidade entre os estudos é considerável.

Uma meta-análise²¹ que incluiu 22 estudos que avaliaram citocinas e IS, comportamento suicida e suicídio consumado, discute essa heterogeneidade ao trazer os resultados de cada citocina individualmente para IS no TDM: um estudo com resultados de IL-1β aumentados⁴⁸, dois estudos mostrando apenas níveis de IL-6 aumentados^49,50, um estudo para níveis de Interferon-gama (INF-y) aumentados⁵¹, e, por fim, um estudo com menores concentrações de TNF-α no grupo de sujeitos deprimidos com IS¹⁹. Outro estudo contraditório na literatura mostra pacientes com TDM sem comportamento suicida com produção significativamente maior de IL-6 do que pacientes deprimidos tentadores de suicídio e controles normais²⁰. Esses resultados mostram a ausência de um perfil inflamatório específico no comportamento suicida, onde as diferenças metodológicas entre os estudos, fatores confundidores na avaliação de citocinas, e diferentes técnicas para dosagem de citocinas podem ser possíveis explicações para a heterogeneidade presente na literatura.

As diferentes metodologias aplicadas entre os estudos, apresentando diferentes métodos para identificação de IS, podem refletir diferenças na intenção, e pode estar associada a padrões inflamatórios distintos²¹. Neste contexto, nosso estudo também buscou avaliar os níveis de citocinas entre diferentes classificações de IS: IS passiva, IS ativa e IS ativa com intenção. A IS passiva refere-se a um desejo geral de morrer, mas sem nenhum plano de infligir automutilação letal para se matar, em outras palavras, a IS passiva inclui a indiferença de uma morte acidental sem que fossem dados passos para manter a própria vida. A IS ativa se refere a presença de pensamentos suicidas atuais e específicos, estando presente quando há um desejo consciente de realizar comportamentos autolesivos e o indivíduo possui qualquer nível de desejo, acima de zero, de que a morte ocorra como consequência ⁵². Apesar de haver diferenças na intensidade de IS na nossa amostra, não foi encontrado diferenças significativas quanto aos níveis de interleucinas entre as classificações citadas anteriormente.

Outro fator metodológico a ser ressaltado, são os tamanhos amostrais modestos encontrados na literatura, e que são diversos^19,48. Além disso, diferentes técnicas de imunoensaio podem produzir resultados diferentes, complicando a interpretação e harmonização dos dados⁵³. Somado a isso, os níveis de citocinas podem ser afetados por muitos fatores, como idade, sexo, status socioeconômico, exercícios agudos, IMC, tabagismo, uso de álcool, medicamentos e comorbidades médicas⁵⁴, tornando o controle de confundidores na avaliação de citocinas extremamente desafiador. Estudos também citam fatores genéticos e epigenéticos que influenciam na reatividade individual para os estímulos inflamatórios, para explicar a heterogeneidade dos resultados²¹

Este estudo apresenta algumas limitações. Considerando estudos que relataram correlações positivas entre as concentrações de mediadores inflamatórios e a gravidade dos sintomas depressivos⁵⁵, ao avaliar um grupo com perfil depressivo crítico, encontrar uma diferença entre os dois grupos pode ser mais difícil. Além disso, como a literatura sugere fortemente que as citocinas estão alteradas na depressão, por tratar-se de um grupo de sujeitos gravemente deprimidos, talvez a alteração de citocinas seja pela depressão em si, e não pela presença de IS. Dessa forma, estudos futuros incluindo controles saudáveis, ao comparar os grupos de pacientes deprimidos com e sem IS devem ser considerados.

As diferentes técnicas de imunoensaio utilizadas somado com a alta sensibilidade dessa técnica, não entregam um valor de referência e não nos permitem comparar os níveis de citocinas encontrados no nosso estudo. Consequentemente, não é possível propor algum grau de inflamação no SNC em pacientes deprimidos graves, apesar dos sujeitos incluídos no nosso estudo não apresentarem quaisquer sinais clínicos de infecção ou inflamação sistêmica ou localizada em curso. Reforça-se, assim, a necessidade de incluir um grupo controle ao avaliar citocinas em pacientes deprimidos com e sem IS.


Conclusão

Nosso estudo reforça que a IS é uma grande preocupação como um problema clínico em uma população de pacientes deprimidos. No entanto, nosso estudo não encontrou diferenças nas citocinas relacionadas a um perfil inflamatório do grupo de sujeitos deprimidos com IS. Sugerimos a existência de um perfil inflamatório em pacientes deprimidos graves, mas não confinado a presença de IS. Mais estudos são necessários para analisar subgrupos adicionais de pacientes deprimidos com IS com relação à inflamação.

Além disso, concluímos que o conhecimento atual sobre a neurobiologia do suicídio ainda é insuficiente, apresentando falta de especificidade no perfil inflamatório do comportamento suicida, e extrema heterogeneidade entre os estudos. Nosso estudo visa a elucidação de biomarcadores confiáveis no risco de suicídio, sugerindo a necessidade de uma certa homogeneidade metodológica entre os estudos ao avaliar citocinas no comportamento suicida.


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^a Universidade do Vale do Rio dos Sinos, Escola de Saúde - São Leopoldo/RS - Brasil
^b Universidade do Vale do Rio dos Sinos, Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva - São Leopoldo/RS - Brasil
^c Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal - Porto Alegre/RS - Brasil
^d Universidade Federa do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Psiquiatria e Ciências do Comportamento - Porto Alegre/RS - Brasil

Autor correspondente:
Juliana Nichterwitz Scherer
E-mail: julianascherer@unisinos.br
E-mail alternativo, de preferência institucional: julianascherer@unisinos.br

Submetido em: 20/05/2023
Aceito em: 28/11/2023

Conflitos de interesse: Os autores declaram não ter conflitos de interesse.
Agradecimentos: Agradecemos todos os sujeitos que aceitaram participar do presente estudo.
Contribuições: Gabriela Possebon - Análise estatística, Coleta de Dados, Investigação, Metodologia, Redação-Preparação do original, Redação- Revisão e Edição; Juliana Nichterwitz Scherer - Análise estatística, Metodologia, Redação- Revisão e Edição, Supervisão; Marco Antonio Caldieraro - Coleta de Dados, Gerenciamento de Recursos, Gerenciamento do Projeto, Investigação, Redação- Revisão e Edição; Giovana Bristot - Coleta de Dados, Investigação, Metodologia, Redação- Revisão e Edição; Marcelo Pio de Almeida Fleck - Conceitualização, Gerenciamento de Recursos, Gerenciamento do Projeto, Investigação, Metodologia, Redação- Revisão e Edição.

 

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